Η Λάρισα είναι πανάρχαια πόλη και κατοικείται σχεδόν 4.000 χρόνια. Οι αρχαιολογικές έρευνες μαρτυρούν ότι η περιοχή της Λάρισας κατοικείτο κατά την Παλαιολιθική περίοδο. Την εξουσία της πόλης μέχρι το τέλος της κυριαρχίας των Μακεδόνων κατείχαν οι Θεσσαλοί Αλευάδες. Κατά τους χρόνους των Περσικών πολέμων οι κάτοικοί της εμήδισαν και πολέμησαν εναντίον των άλλων Ελλήνων στο πλευρό των ξένων επιδρομέων. Κατά τη διάρκεια του Πελοποννησιακού πολέμου μάχονταν στο πλευρό των Αθηναίων. Η Λάρισα είχε κόψει νόμισμα και αρκετά αρχαία κέρματα έχουν διασωθεί.
Την πόλη κατέλαβαν οι Μακεδόνες υπό τον Φίλιππο Β΄ (344-196 π.Χ.) και στη συνέχεια οι Ρωμαίοι (197 π.Χ.). Κατά την ελληνιστική εποχή, Λαρισαίοι ιππείς του Μεγάλου Αλεξάνδρου (είχαν ικανή φήμη τότε) ίδρυσαν την Λάρισα στην Συρία και την Λάρισα στην Αραβία.
Μετέπειτα η πόλη περιήλθε στο Βυζάντιο και σε όλους αυτούς τους αιώνες δέχτηκε αλλεπάλληλες επιδρομές. Έπειτα περιήλθε στην εξουσία των Τούρκων μέχρι το 1881, οπότε ελευθερώθηκε από τον ελληνικό στρατό. Μέχρι τη προσάρτηση της Θεσσαλίας η πόλη έφερε το όνομα Γενί Σεχίρ Φενερί, σε αντιδιαστολή με την Γενί Σεχίρ Εγιαλετή που αποτελούσε το όνομα της ευρύτερης περιοχής, περίπου του σημερινού νομού. Το 1941 η πόλη υπέστη μεγάλες καταστροφές από τους βομβαρδισμούς των ιταλικών αεροπλάνων.
Στη Λάρισα έζησε και πέθανε, περίπου στην ηλικία των ενενήντα χρόνων, ο Πατέρας της Ιατρικής, ο Ιπποκράτης, ο οποίος τάφηκε κάπου μεταξύ Γυρτώνης, Τυρνάβου και Λαρίσης.